你知道嗎?肉毒素的用處這麼多!

你知道嗎?肉毒素的用處這麼多!

肉毒桿菌神經毒素(BoNT)可造成肌肉鬆弛性麻痺,目前已應用於多個醫學學科的臨床治療。近來研究表明,A 型 BoNT(BoNT-A)在多種皮膚組織細胞中引發特定的生物學效應,因此,在皮膚科得到了更為廣泛的運用。這一傳統毒物正在發揮巨大的治療潛力。

BoNT 在皮膚科的傳統應用為面部除皺、瘦臉、瘦腿等治療,這都是基於其對神經、肌肉的獨特作用:

正常條件下的肌肉收縮依賴於神經-肌肉接頭處的興奮傳導。乙醯膽鹼(Ach)經神經元突觸前膜釋放進入突觸間隙,隨後與骨骼肌細胞膜上特異性受體結合,引起膜電位變化,骨骼肌細胞發生興奮而收縮。

BoNT 是由厭氧肉毒梭菌在生長繁殖過程中產生的一種外毒素。根據血清學特點,可分為 A~G 7 個血清型。BoNT 可特異性與膽鹼能神經末梢突觸前膜的表面受體結合,經內轉(internalization)進入胞內。BoNT  通過特異性切割可溶性 N-馬來醯亞胺敏感因子附著蛋白受體(SNARE)蛋白,使囊泡不能與突觸前膜融合,從而有效阻止 Ach 的釋放,引起肌肉鬆弛性麻痺(圖 1)。

這種對 Ach 釋放的阻斷被稱為「化學性去神經支配」。

圖 1 BoNT 作用的分子機制:BoNT 經內轉進入胞內,其 N-末端輕鏈(Lc)具有鋅金屬蛋白酶活性,可切割 1~2 種 SNARE 蛋白。如 SNAP 25(BoNT-A、C、E)、VAMP(BoNT /B、D、F、G)、Syntaxin(BoNT-C)

然而,隨著醫學界對 BoNT-A 臨床應用的深入探索,發現某些非神經元細胞(如真皮成纖維細胞、肥大細胞、皮脂腺細胞、血管內皮細胞、脂肪間充質幹細胞、鼻黏膜細胞等)中同樣存在 BoNT 受體和(或)SNARE 蛋白,BoNT 也可對這些細胞產生特定的生物學作用。這有助於解釋臨床上 BoNT 對皮膚病非常規應用的作用機制。

傷口癒合、瘢痕

傷口癒合是一個複雜而動態的過程,它依賴於上皮細胞、結締組織和脈管系統中多種細胞的協調活動。增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的常規治療方法包括皮損內皮質類固醇注射、手術、冷凍、放射、鐳射等,而近來 BoNT-A 注射法亦收穫良好效果。

實驗證明,BoNT-A 可抑制成纖維細胞增殖、炎症因子生成,增加血管內皮生長因子(VEGF)表達,促進創傷癒合中的膠原蛋白及血管生成。有觀點認為,這也與 BoNT-A 造成創口部位暫時性肌肉鬆弛、肌張力減少有關。BoNT-A 和 BoNT-B 顯示出同樣有效的結果。

紅斑、潮紅、出汗

抑制乙醯膽鹼訊號傳導可有效預防紅斑及潮紅的發生,這在 Frey′s 綜合徵的患者中已得到證實。Frey′s  綜合徵又稱為耳顳神經綜合徵,為腮腺手術或損傷後的神經系統後遺症,其特點為咀嚼或味覺刺激誘發的面部出汗和潮紅。乙醯膽鹼可擴張皮膚血管,相反,肉毒素可阻斷周圍神經釋放乙醯膽鹼,這可能是肉毒素治療玫瑰痤瘡的的重要機制。

目前 A 型肉毒素療效已在一些頑固性玫瑰痤瘡患者中得到證實。臨床試驗發現,將 Botox 微量皮內注射於眉間及臉頰部,注射間隔 0.5 cm,總劑量為 10~11U,患者在 2 周內面部症狀得到明顯改善,且治療效果可維持 4 個月。

另一位研究者對兩名玫瑰痤瘡患者行 Botox 注射治療,治療間隔為 1 周,共治療 2 次,注射部位為眉弓上部、臉頰及下頦部,兩名患者共注射劑量分別為 40U 及 50U,患者在治療結束 1 周後面部潮紅得到明顯改善,治療效果維持了 3 個月。

一項試驗研究了 Dysport 注射對 15 名紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的療效。注射部位為鼻尖、鼻樑、鼻翼、臉頰、前額以及下頦,平均注射劑量為 25U(15~45U)。

在這項研究中,研究者採用 Dysport 而不採用 Botox 的原因為前者更易擴散及遷移,被認為更適合於大面積皮膚的治療。其實目前並沒有研究證據支援 Dysport 更易擴散,只是由於在同等生物效能下,Dysport 劑量一般高於其他肉毒素產品,較大的注射容積使其被認為更易擴散而達到更好的治療效應。與基線相比,治療後第 1、2 和 3 個月紅斑評分均有顯著改善。

痤瘡、油性皮膚

一項回顧性研究顯示,20 名毛孔粗大的油性皮膚受試者在接受了 BoNT-A 注射的一個月後,17 名受試者毛孔孔徑及出油率均得到改善。一項半臉自身對照研究顯示,BoNT-A 注射側皮脂輸出明顯降低。另一項前瞻性研究顯示,25 名接受 BoNT-A 注射的油性皮膚受試者在注射後一週、一個月、兩個月和三個月時,皮脂分泌均有顯著降低。

銀屑病

反向性銀屑病好發於皺褶部位,這與患處潮溼多汗及經常摩擦有關。一項對 15 例反向性銀屑病的臨床試驗表明,BoNT-A 可減輕皮損處的出汗和炎症程度,瘙癢及疼痛症狀也得到改善。

另一項研究發現,局灶性(臀部)銀屑病斑塊內注射 BoNT-A 可消除皮損,效果維持了 7 個月後復發。目前不推薦銀屑病皮損泛發者接受 BoNT-A 治療,除了注射次數和成本問題外,大量給藥會增加肌肉無力的風險。

家族性良性慢性天皰瘡

家族性良性慢性天皰瘡是一種罕見的遺傳性棘層鬆解性疾病,常自覺瘙癢、疼痛。一系列病例研究證實了 BoNT-A 單獨或結合其他抗炎治療在該病中的療效。

線狀 IgA 大皰性皮病

大皰性皮病是一系列少見的自身免疫性水皰性疾病,治療常應用皮質類固醇和其他免疫抑制劑。一項案例報道記錄了 BoNT-A 治療線狀 IgA 大皰性皮病。該患者主要用免疫抑制劑控制,但腋窩處常因出汗加劇。腋窩區域性多次注射 BoNT-A 治療有效。

先天性厚甲

先天性厚甲以厚甲、掌趾角化、多汗、毛囊角化為特徵。足底常因摩擦、多汗而出現大皰,造成行走不便。一系列研究表明,局麻後給於 BoNT-A 注射可緩解出汗及疼痛,效果持續了 3~6 個月。

此外,BoNT 在皮膚病中的非常規應用方向較多,詳見表 1:

越來越多的證據表明 BoNT 對人類多種細胞具有生物學效應,這具有重要的臨床意義。關於 BoNT 及其作用機制仍有待進一步探索研究。

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參考文獻:

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