幼兒園體檢肝酶升高要注意這個嚴重問題!

幼兒園體檢肝酶升高要注意這個嚴重問題!

幼兒園入園體檢的推廣,我認為是一件很好的事情。它有助於瞭解孩子的生長髮育情況,為幼兒園保健提供依據。在疾病防控方面,入園體檢也能及時發現一些兒童常見病,如貧血、視力異常、齲齒、營養不良、身高體重落後及外生殖器異常等諸多疾病。

除了這些常見病之外,還有一種病如果大家一起努力,也有望得到早期診斷、早期治療。若能及時診治,可以像正常人一樣生活和學習,反之則可能導致嚴重智力問題和運動障礙,嚴重甚至會導致肝功能衰竭、肝硬化和死亡。

這個病叫:肝豆狀核變性(又叫Wilson病,威爾森病)。

目 錄

  1. 同病不同命:相反例子,令人深思

  2. 銅是人體必須的微量元素

  3. 銅轉運障礙VS肝豆狀核變性

  4. 肝豆狀核變性有什麼表現?

  5. 肝豆狀核變性是遺傳病,為何不是一出生即患病?

  6. 肝豆狀核變性怎麼診斷呢?

  7. 肝豆狀核變性怎麼治療呢?

同病不同命:相反例子,令人深思

肝豆狀核變性,患病率約為1/3萬活產兒,並不常見,還有點陌生,甚至很多醫生都會覺得離我們很遙遠。那我們今天為什麼要聊這個病呢?這源於筆者遇到在臨床上遇到的2個真實的案例,他們都是肝豆狀核變性患兒,結局卻完全不同。

案例一:

雙胞胎男孩,都非常聰明,其中一個還曾獲得過全市圍棋比賽前3名。然而,父母發現他倆越長大智力越後退,上小學後學習成績越來越差,後來還出現走路姿勢怪異、語言倒退、說話口吃和表達不清晰。

到當地醫院檢查才發現肝功能嚴重受損,腦部基底節也出現了病灶。最後診斷肝豆狀核變性。雖然治療後得到緩解,卻留下了後遺症。

案例二:

3歲女孩,幼兒園入園篩查發現肝酶稍升高,到醫院檢查發現銅藍蛋白明顯降低,進一步查24小時尿銅及基因檢查確診為肝豆狀核變性。經過簡單的治療,飲食控制,肝功能完全恢復正常,智力也不受影響,與正常小朋友一樣生活和學習。

兩個例子,得相同疾病,臨床結局卻大有不同。

銅是人體必須的微量元素

銅是人體必須的微量元素,成人體內含銅100~200mg,主要分佈在肌肉、骨骼、肝、腦和血液中。銅具有重要的生理功能,主要包括:

(1)參與、維持造血功能;

(2)參與30多種酶的組成和活化;

(3)影響能量代謝;

(4)影響機體的免疫功能;

(5)保護機體細胞免受超氧陰離子的損傷;

(6)維持血管壁的完整性;

(7)保護毛髮正常色素和結構;

總之,銅在人體的生命活動中扮演重要的角色,而肝豆狀核變性正是銅代謝異常導致的一種疾病。

銅轉運障礙VS肝豆狀核變性

機體內銅含量需要維持穩定,銅缺乏和銅過多都會致病。

人體所需要的銅主要來源於食物攝入,經胃腸道吸收、血液轉運到達全身細胞和組織,多餘的銅經過肝膽排洩,最終以糞銅形式排除。此外,腎臟也是排銅的重要形式,佔每日排洩量的5%~15%。

在血液中,銅與白蛋白疏鬆地結合並轉運至肝臟(代謝中心),在肝臟與原銅藍蛋白結合成銅藍蛋白,再釋放入血轉運到各組織和器官。

銅在肝細胞內的轉運受基因ATP7B調節,將6個銅原子結合至原銅藍蛋白上,形成銅藍蛋白,是血液中銅的主要轉運方式,佔循環銅的90%。肝豆狀核變性正是由於ATP7B基因突變,導致銅與原銅藍蛋白結合減少,影響銅從膽汁排洩,銅在肝臟等身體器官過度蓄積而致病

肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳病,父母均為攜帶者,有25%概率生出患病個體(所以,未必有家族史喔)。

也就是說,肝豆狀核變性是基因突變引起銅轉運障礙(常染色體隱性遺傳病),導致過量的銅在組織細胞蓄積而致病。

肝豆狀核變性有什麼表現?

哪個器官有銅堆積,就可能出現這個器官的功能障礙。最初沉積於肝臟,隨後沉積在其他組織,尤其是腦的豆狀核,因此本病叫肝豆狀核變性。

肝豆狀核變性(Wilson病)可累及多個器官和組織:

肝臟:肝豆狀核變性最早的病變出現在肝臟,這是銅最初蓄積的部位。根據蓄積的嚴重程度,從無症狀的生化異常,到急性肝衰竭、肝硬化;

神經系統:表現多種多樣,如構音障礙、肌張力障礙、震顫、小腦共濟失調和認知損害等。

紅細胞:導致紅細胞破壞而出現溶血、黃疸,可以是急性,也可能是慢性。

眼睛:銅細小色素顆粒沉著於角膜後彈力層而形成的褐色環,即Kayser-Fleischer環。

眼Kayser-Fleischer環

其他:少數可表現為腎臟、骨骼、心肌、甲狀旁腺、胰腺和皮膚等器官和組織的沉積症狀,容易漏診誤診。

肝豆狀核變性是遺傳病,為何不是一出生即患病?

肝豆狀核在嬰兒期(或5歲前)多數沒有任何症狀,很難發現,為什麼呢?這是因為該病雖然為遺傳病,但是在嬰兒早期富含銅的食物攝入不多,需要銅蓄積到一定程度才會出現臟器損害。

有研究表明,本病診斷年齡大部分在5~35歲之間。兒童最常見的初始表現為肝病,平均年齡為9~13歲;而年齡較大者更可能因為神經系統表現而就診,出現神經系統症狀的平均年齡在15~21歲。

臨床可分為三個階段:

  • 無症狀期:生後開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平;

  • 肝損害期:銅在肝臟過度蓄積,出現局部中毒症狀(肝損害);

  • 肝外症狀期:銅在肝外組織器官的蓄積達到中毒水平;

以前,肝豆狀核變性多數是出現嚴重肝臟病變或神經系統表現才來看病。近年來,筆者很欣慰地發現,由於幼兒園及小學的入學體檢發現一些不明原因的肝功能異常(無症狀),肝豆狀核變性的診斷年齡明顯提前

因此,希望有關部門推廣入學體檢,更希望醫生們遇到不明原因的、無症狀的肝功能異常時,在排除常見病因之後,記得考慮肝豆狀核變性的可能性。

講一個案例:

5歲的小女孩,近2年來總是不明原因腹痛,到許多醫院驗血、B超和拍片都沒有特別發現,只是每次驗血都有肝酶升高。

當問起什麼時候首次發現肝酶升高,家長說幼兒園入院體檢時就已經發現肝酶升高,學校建議就醫,做了初步檢查沒有發現問題,醫生予處方護肝藥隨訪。醫生說,反正小朋友沒有症狀,目前查不到原因,就先護肝治療吧。

定期門診隨訪,肝酶升高一直反反覆覆。半年前因為流感住院,發現肝酶300+U/L(參考值上限40U/L),醫生做了多種檢驗檢查,除了肝酶異常之外,未發現其他異常,仍然給予護肝治療。

家長說,這兩年來,患兒經常說肚子痛,不劇烈,以肚臍周圍顯著,可以自行緩解,到醫院做腹部B超,說是腹膜淋巴結腫大,曾多次抗生素抗病毒治療,病情反覆。

最近小女孩腹痛再次發作,希望到筆者所在醫療中心搞清楚為啥反覆腹痛。經過詢問病史,筆者認為肝功能異常是重要突破口,病史這麼久不像感染性病因,而非感染性病因中要警惕肝豆狀核變性。

經檢查銅藍蛋白、24小時尿酮及基因檢查,確診肝豆狀核變性。給予飲食指導及藥物治療後,肝酶逐漸恢復。

肝豆狀核變性怎麼診斷呢?

對於兒童不明原因肝功能異常或有症狀患兒,在排除常見的病因後,疑似肝豆狀核變性者,需要進行評估。

  • 驗血:肝臟生化檢查通常有肝酶(ALT、AST)升高、血清銅藍蛋白降低,還可能出現慢性貧血或急性溶血性貧血;

  • 尿液:測定24小時尿銅排洩量增加;

  • 肝銅:接受肝活檢的患者應測定肝銅濃度,本病肝銅濃度增加;

  • 基因:通常ATP7B基因可檢出突變;

關於肝豆狀核變性的檢驗有一些問題值得探討:

1.銅藍蛋白不低能排除肝豆狀核變性嗎?

不能。

肝豆狀核變性常有銅藍蛋白降低,銅藍蛋白降低也常常提示肝豆狀核變性。然而,血清銅藍蛋白濃度低在肝豆狀核變性的發病機制中並不起作用,只是有助於診斷。

遺傳性銅藍蛋白缺乏症時,銅藍蛋白明顯降低,其特徵為組織鐵沉積而不是銅沉積,這一發現支持銅藍蛋白水平與肝豆狀核變性的症狀或無關。

此外,在以急性肝衰竭為表現的患者中,銅藍蛋白水平可能是正常的,這是由於肝臟大量的銅藍蛋白釋放入血。銅藍蛋白是一種急性期反應物,在嚴重疾病狀態時,其水平也可能會升高。

相反,其他疾病所致的重度肝臟合成功能障礙時,銅藍蛋白水平可能降低,這種情況也不意味著就是肝豆狀核變性。

另外,筆者還遇到一個特殊案例,以腎病綜合徵起病,早期曾查銅藍蛋白降低,以為是蛋白經腎臟排洩導致的低蛋白血癥。在治療腎病綜合徵過程中,反覆出現肝功能異常,僅予護肝治療,直到出現急性肝功能衰竭才被診斷為肝豆狀核變性。這種以腎病綜合徵起病的肝豆狀核變性並不常見,但需要引起警惕。

最後,嬰兒早期、低蛋白血癥可能都會出現銅藍蛋白降低。

2.微量元素中的銅或非銅藍蛋白的血清銅能診斷肝豆狀核變性嗎?

不能。

血漿中的銅,5%與白蛋白疏鬆結合,稱遊離銅;另外95%與原銅藍蛋白牢固結合,稱銅藍蛋白。

本病遊離銅有所增加,血銅總量減低(由於銅藍蛋白結合銅減低)。而急性期時,肝臟大量銅釋放入血,導致血清銅增加。因此,本病血清銅檢測可出現降低、正常或升高,診斷價值不大。

肝豆狀核變性怎麼治療呢?

本病需要終身治療,但是也不用害怕,如果能早期規範治療,可以達到很好的治療效果。

主要治療目標是治療銅過載,包括兩個階段:1.清除組織中已經沉積的銅;2.防止銅的再積聚。

前者可以通過強效螯合劑來達到清除銅的目的,後者可以通過螯合劑或鋅鹽實現,此外還需要限制食物含銅攝入,維持低銅飲食,避免攝入富含銅的食物。

如果不治療,肝豆狀核變性通常致命。

銅在肝臟蓄積,導致肝炎、急性肝衰竭和肝硬化;在腦蓄積導致嚴重肌張力障礙、運動不能、緘默和智力受損。雖然通常進展緩慢,但也可能突然惡化,部分患者以急性肝衰竭為首發就診。大多數未及時治療患者會死於急性肝衰竭、肝硬化,其餘患者死於神經系統併發症。

相反,如果能早期診斷、終身規範治療和定期隨訪,可以防止肝臟和神經系統症狀的發生,如已發生也可得到改善。

富含銅的食物

富含銅的水果

幼兒園及小學的入學篩查,讓我們看到肝豆狀核早期診斷的可能。寫這篇文章的出發點,是想提醒家長和醫生們,發現不明原因的肝酶長期/反覆升高,在排除常見病後,要考慮肝豆狀核變性的可能

如若能此,則本病可以早期診斷、早期治療,也有望達到很好的治療效果。

- 參考文獻 -

1.Up To Date,肝豆狀核變性(威爾森病)的相關章節;

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