【指南】口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識

【指南】口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒最常見的良性血管腫瘤,發病率約為 4%~5%,且呈逐年升高趨勢。該病以女性多見,男女發病比例為 1:3~1:5,約 60% 發生於頭頸部。血管瘤往往在出生後幾天至 1 個月內出現, 早期表現為紅色小斑點, 隨後體積迅速增大, 在患兒 1 個月及 4~5 個月時快速增殖,達到其最終體積的 80%。1 歲以後進入自然消退過程, 可持續 3~8 年甚至更長時間。

大量臨床觀察表明, 雖然部分血管瘤可以自行消退,但消退後區域性往往遺留紅斑、色素改變、毛細血管擴張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物,不同程度地影響美觀。等待觀察期間,血管瘤,尤其是頭頸部血管瘤給生長髮育期患兒及家長帶來的社會心理傷害顯而易見。

另外,約 10% 的血管瘤生長快速,如不積極處理, 可出現各種併發症, 例如呼吸道阻塞,影響視力,血管瘤發生潰瘍、感染、出血,影響美觀等,少數甚至危及生命。因此,除生長在隱蔽部位,體積較小或處於穩定狀態的血管瘤可以「等待觀察」外,其他情況下均需要積極治療。治療越早,美容和功能效果越好。

糖皮質激素是傳統的治療血管瘤的一線藥物,自 2008 年 Léauté-Labrèze 等首次報道普萘洛爾對血管瘤具有顯著作用以來,大量臨床研究對其療效和安全性進行了評價,發現其對血管瘤迅速有效,患者耐受性良好,誘導血管瘤消退的作用優於其他治療方法,已經替代激素成為治療血管瘤的一線藥物,美國和歐洲相繼釋出了普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專家共識或專家建議。

法國跨國企業 Pierre Fabre Dermatologie 的兒科藥物 HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride, 鹽酸普萘洛爾)已於 2013 年 9 月獲得美國 FDA 批准上市銷售,HemangeolTM 成為首個也是唯一用於增殖期嬰幼兒血管瘤的治療藥物。自 2009 年以來,國內應用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的報道陸續出現,對其安全性和有效性進行評價,認為口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤安全有效,副作用少,應成為嬰幼兒血管瘤的一線治療。

但是,鑑於中國地廣人多,各地區經濟發展水平、醫療水平差異很大,血管瘤患兒就診於多個不同學科,而且黃種人對普萘洛爾更加敏感,完全遵照執行歐美標準並不現實。為規範普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應用,避免過度治療或治療不足,減少併發症的發生, 經國內多名不同專業從事嬰幼兒血管瘤診治的知名專家共同討論, 形成普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識。

適應證與禁忌證

1. 適應證 嬰幼兒血管瘤,年齡在 1 歲以內。 2. 禁忌證 (1)嚴重心臟疾病,包括心源性休克、竇性心動過緩、低血壓、Ⅱ-Ⅲ度房室傳導阻滯、心力衰竭者。 (2)支氣管哮喘、氣道敏感性疾病、通氣困難或其他肺部疾病者。 (3)對β腎上腺素受體阻滯劑過敏者。

治療前檢查

1. 詢問病史是否早產、出生時體重、母親孕期用藥史(特別是黃體酮);有無心血管系統疾病、呼吸系統疾病家族史;有無產傷史和出生後重症急救史。 2. 體格檢查營養狀況,呼吸狀況,血管瘤專科檢查。 3. 輔助檢查  常規心臟彩超檢查,具有下列情形之一者,輔助進行心電圖檢查。 (1)心率過低:新生兒(<1 個月)少於 120 次 /min,嬰兒(1~12 個月)少於 100 次 /min,1~3 歲幼兒少於 90 次 /min; (2)患兒有家族史,先天性心臟病或心律失常(如傳導阻滯、長 QT 間期、猝死),或者母親有結締組織病; (3)患兒具有心律失常病史或聽診時出現心率失常。 通過治療前檢查, 排除心律失常、重度傳導阻滯、先天性心臟病、氣管炎、肺炎、哮喘等。其他檢查,如血常規、凝血試驗、胸部正側位、甲狀腺素水平、血糖、心肌酶水平、肝功能、腎功能均不作為常規。

用藥方法

無特殊情況的患兒,不需要住院治療,門診用藥,隨訪觀察。用藥劑量 1.0~1.5 mg/(kg·d),最大劑量不超過 2.0 mg/ kg·d)。1 個月以下和(或)體重小於 5 kg 者,初始劑量為 1.0 mg/kg,分 2 次口服,間隔 6~8 h;如服藥後無明顯心血管或呼吸道不良反應,1~2 d 後增加至 1.5 mg/kg,分 2 次口服,間隔 6~8 h;1 周內增加至 2.0 mg/kg,分 2 次口服,間隔 6~8 h。1 個月以上和(或)體重大於 5 kg 者,劑量為 2.0 mg/kg,分 2 次口服,間隔 6~8 h。 服藥後 1 個月複診,效果明顯者,不調整劑量;效果不明顯者,重測體重,調整劑量(2.0 mg/kg);繼續生長者,加服潑尼鬆,劑量 1 mg/kg,隔天 1 次,晨起進食後頓服。每 3 個月複診 1 次,視情況繼續用藥或調整用藥方案。 重症患兒、早產患兒、出生時低體重患兒、全身狀況較差(合併心血管或呼吸系統疾病)者,以及瘤體位於氣道、鼻部等重要臟器周圍,出現呼吸困難等症狀者,需住院觀察,在密切監護下小劑量給藥,起始劑量 0.5 mg/(kg·d),分 2 次口服;如無明顯不良反應,則隨著年齡和體重增長,逐漸將普萘洛爾加至足量(2 mg/kg)。

國內尚無普萘洛爾口服液,只有片劑,服藥時需將藥片碾碎,放在湯匙中,用 10 mL 糖水或奶水(奶粉)溶解成 1.0 mg/mL,用帶刻度注射器抽取相應劑量,一次性灌入口內。如患兒不配合將藥水吐出,要設法按量補服。普萘洛爾應在餐間服用,以避免低血糖發生。用藥期間應嚴格按照醫囑服藥,除非出現嚴重併發症或其他系統疾病,不擅自減量或停藥,對避免復發或反彈至關重要。

用藥監測

門診用藥者,囑家長或監護人在每次服藥後觀察面色、呼吸和心率變化,發現異常情況,及時就診處理。住院治療者,需在心電監護下用藥,嚴密監測血壓、心率、呼吸、血糖等基本生命體徵變化,若出現嚴重不良反應,及時做出處理。心率和血壓的監測應在前 3 天每次服藥後的 1~2 h 時進行。

如果出現下列情況,應及時減量,直至心率、血壓恢復到安全範圍。 (1)心動過緩:新生兒(<1 個月)少於 120 次 /min,嬰兒(1~12 個月)少於 100 次 /min, 1~3 歲幼兒少於 90 次 /min; (2)低血壓(收縮壓):新生兒<57 mmHg(5 點示波值)或 64 mmHg(2 次聽診),6 個月嬰兒<85 mmHg(5 點示波值)或 65 mmHg(2 次聽診),1 歲幼兒<88 mmHg(5 點示波值)或 66 mmHg(2 次聽診)。 用藥期間可以正常接種疫苗,對於過敏體質患者,建議預防接種前停藥 1~2 d。如因感冒出現高熱(>38.5℃)、咳嗽,或者出現較嚴重的腹瀉,需暫時停藥觀察,待痊癒後繼續服藥。出現其他特殊情況,需隨時複診。

治療後反應: 普萘洛爾的有效率高達 90% 以上。口服普萘洛爾後 1 周,瘤體顏色開始變淡、萎縮變軟。治療 3 個月後,大部分瘤體明顯萎縮。至 1 歲時,瘤體基本消退,可遺留毛細血管擴張或纖維脂肪組織沉積。明顯的變化多見於用藥後的前 8 周和患兒 5~6 個月時。

療程: 普萘洛爾對血管瘤的作用在第 1 周時最明顯,其後的改善速度緩慢,有時甚至出現停滯期。藥物治療必須持續至少 6 個月, 過早停藥會導致血管瘤反彈性生長。

停藥標準:血管瘤完全消退,或年齡超過 1 歲,血管瘤增殖期結束。 停藥方法:停藥時應逐漸減量,前 2 周服藥次數減半,後 2 周劑量減半,第 5 周即可停藥。停藥後繼續觀察 1 個月,如無反彈性生長,停止服藥;如反彈生長,按原方案繼續服藥 1 個月或更長時間。

普萘洛爾使用超過 2 周後,如果突然停藥,24~48 h 內可能發生心臟超敏反應, 又稱為普萘洛爾停藥綜合徵 (propranolol withdrawal syndrome), 即突然停藥後心髒 β 腎上腺素興奮性增加,引起血壓升高和心率加快,在 4~8 d 內達到峰值,2 周後逐漸減弱。 後續處理:血管瘤完全消失,皮膚上遺留毛細血管擴張(telangiectasias)者,可配合鐳射治療;遺留紅色色素沉著(pigmentary change)者,可局塗 0.5% 馬來酸噻嗎洛爾滴眼液或行鐳射治療。

不良反應及預防普萘洛爾治療血管瘤的不良反應發生率較低,且一般輕微,無需特殊處理,少數可發生嚴重不良反應,應予警惕和重視。常見的不良反應包括胃腸道反應(腹瀉,少數患兒便祕,部分患兒嘔吐反應較重)、睡眠紊亂(興奮或嗜睡)、手足發涼、低血壓、心率減慢(心動過緩)、呼吸道症狀(哮喘發作、感染)、低血糖、心肌酶改變等。不良反應最快可在服藥後 20 min 出現,服藥 2 h 後可引起低血壓,3 h 後可恢復正常。普萘洛爾對患兒生長髮育及神經系統的影響,有待進一步觀察。 低血糖的預防:年齡<3 個月的嬰兒用普萘洛爾治療誘發低血糖的風險較高,應注意在進食後服藥,給予患兒充足的熱量攝入;頻繁餵養及避免長時間睡眠可減少低血糖的發生。

心率減慢、低血壓的預防:服用普萘洛爾後可出現心動過緩和低血壓,對於高危患兒,應在心電監護下用藥。如出現症狀,應暫停服藥,待症狀消失後,按原劑量的 1/3~1/2 用藥。如心率減低至該年齡段可接受最低心率的 70% 以下,或收縮壓減低了基線血壓的 25% 以上,則不再增加劑量。

鄭家偉等.上海口腔醫學,2016 , 25 ( 3 )

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